Médecine cardiovasculaire translationnelle

Valvulopathies cardiaques

Le rétrécissement aortique est la pathologie valvulaire la plus fréquente dans les pays occidentaux. Aucun traitement pharmacologique ne permet actuellement de freiner son développement. Longtemps considéré comme un phénomène dégénératif passif, nos axes de recherche s’intéressent aux interactions entre le système de l’hémostase, la réponse inflammatoire et la dysfonction endothéliale valvulaire, prélude à la transformation ostéoblastique des cellules interstitielles ainsi qu'aux processus fibrotiques et calcifiants.
Les déterminants de la thrombogénicité de la valve aortique sont étudiés. Ex vivo, dans un modèle translationnel, plusieurs voies de régulation pharmacologique couplant activation cytokinique, expression des co-transporteurs sodium-glucose et stress oxydant sont évaluées.

En parallèle, nos travaux s’attellent à décrypter, dans les cardiopathies valvulaires post-rhumatismales – conséquences d’angines mal soignées dans les populations pauvres – le lien entre réponse inflammatoire, dysfonction endothéliale valvulaire mitrale et remodelage fibrocalcique des valves mitrales. Les enjeux de santé publique sont majeurs pour une affection touchant 30 millions de personnes dans le monde et responsables de 300 000 décès annuels et visent, d’une part, à identifier une signature biologique associée aux cardiopathies valvulaires post-rhumatismales et, d’autre part, à proposer une régulation pharmacologique du remodelage valvulaire.

Cardiopathies catécholaminergiques, cardiopathies inflammatoires, syndrome de Takotsubo

Le syndrome de Takotsubo est une insuffisance cardiaque aiguë provoquée par un stress important ou une exposition massive à des catécholamines. Longtemps considérée comme une pathologie bénigne et réversible, de nombreux travaux ont souligné la gravité des cardiopathies catécholaminergiques à la phase aiguë et l’absence de récupération totale dans un nombre substantiel de cas.

Nos travaux s’attellent à décrypter le rôle de la réponse inflammatoire et des récepteurs Beta-1 et Beta-2 adrénergiques dans la sidération myocardique et le remodelage fibreux déclenché par une infiltration monocytaire intense du myocarde. Des modèles expérimentaux sur petit animal sont développés afin de détailler les mécanismes impliqués et d’évaluer différentes stratégies pharmacologiques permettant de limiter les dommages myocardiques.

Remodelage auriculaire dans le contexte de la fibrillation auriculaire

La fibrillation atriale (FA) est le trouble du rythme le plus fréquent qui en plus d’impacter la qualité de vie se complique fréquemment d’insuffisance cardiaque, de démence vasculaire et d’évènements thromboemboliques systémiques dont l’accident vasculaire cérébral est le plus redoutable. Nos travaux portent sur l’interaction entre différents facteurs de risque cardiovasculaire, la dysfonction endothéliale, l’inflammation, la thrombose et la sénescence ainsi que leur impact sur le remodelage du tissu atrial et la survenue d’une myopathie atriale. Les mécanismes par lesquels la graisse épicardique favorise la survenue de FA et le remodelage atrial sont étudiés. Grâce à une approche transversale comprenant modèle cellulaire, échantillons humains et animaux, modulations pharmacologiques, les mécanismes limitant le remodelage péjoratif de l’oreillette sont décryptés. Agir sur le remodelage des oreillettes constitue un enjeu majeur de santé publique qui permettrait de limiter la survenue de FA, épidémie du siècle.

Impact du vieillissement et des facteurs de risque majeurs au niveau cardiaque et vasculaire

Notre groupe de recherche se concentre sur l'impact des principaux facteurs de risque, tels que le vieillissement, l'hypertension artérielle et le diabète de type 2, sur la santé cardiovasculaire. Nous étudions comment ces éléments affectent la fonction endothéliale, vasculaire et cardiaque, entraînant des phénomènes comme la sénescence cellulaire et le dysfonctionnement endothélial. Ces changements peuvent déclencher des réponses pro-thrombotiques, pro-inflammatoires, pro-fibrotiques et pro-calcifiantes, pouvant mener à des événements cardiovasculaires majeurs tels que le syndrome coronaire aigu, l'accident vasculaire cérébral et l'artériopathie périphérique.

Nos recherches précliniques (in vitro, ex vivo, in vivo) et translationnelles visent à identifier et valider de nouvelles cibles thérapeutiques, comme les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) et les agonistes du récepteur du GLP-1. Par ailleurs, nous consacrons une part importante de nos efforts à étudier la protection cardiovasculaire apportée par des produits naturels présents dans notre alimentation comme les anthocyanes de petits fruits rouges et noirs. Cela inclut l'identification de molécules naturelles actives, l'exploration de leur mécanisme d'action et la validation de leur effet protecteur in vivo.

L'ensemble de ces investigations devrait permettre d'offrir de nouvelles perspectives pour améliorer la santé cardiovasculaire, prévenir les complications associées et favoriser un vieillissement en meilleure santé.

Le groupe de Valérie Schini-Kerth a mené des études qui ont révélé l’expression et l’implication du SGLT 2, connu initialement pour être exprimé exclusivement au niveau rénal, dans des vaisseaux sanguins et des biopsies de ventricule gauche de patients cardiaques. Cette expression de SGLT2 est liée au système angiotensine local et à la réponse inflammatoire de bas grade et contribue à faire perdurer l’activation tissulaire délétère (J Cell Mol Med. 2020, Cardiovasc Diabetol. 2021, Vascul Pharmacol. 2022, Cardiovasc Res. 2024).

En parallèle, le groupe a pu mettre en évidence que les rats âgés présentent une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée avec un dysfonctionnement endothélial au niveau des artères de conductance et de résistance. Cette altération du système cardiovasculaire implique un déséquilibre de la balance eNOS-NO/ROS favorisant la sénescence, la réponse pro-inflammatoire, pro-thrombotique et pro-fibrotique. La protection cardiovasculaire peut être restaurée grâce à l'administration chronique de produits naturels, tels qu'une formulation optimisée d'acides gras polyinsaturés EPA:DHA dans un rapport de 6:1, un extrait standardisé de pépins de raisin, ou encore une fraction flavonoïque purifiée et micronisée (Int J Mol Sci. 2020, Biochem Pharmacol 2020, soumis pour publication).

Pendant la période 2020-2024, le groupe de Valérie Schini-Kerth a publié 37 publications internationales.

Le groupe d’Olivier Morel a mené des travaux permettant de mieux comprendre les interactions entre le système de l’hémostase et la thrombogénicité de la valve aortique (Cardiovasc Res 2023). Dans les valves aortiques humaines, les vésicules extracellulaires, fragments membranaires libérés par des cellules activées ou apoptotiques, sont retrouvées en concentration abondante dans les segments les plus calcifiés et jouent un rôle majeur dans la thrombogénicité de la valve. Ces vésicules extracellulaires induisent un vieillissement valvulaire prématuré et favorisent l’expression des SGLT2, qui amplifient, le stress oxydant, la réponse inflammatoire et la thrombogénicité de la valve aortique (J Am Coll Cardiol Basic To Translational Sciences 2024).

En parallèle, les liens entre réponse inflammatoire et atteinte vasculaire ont été étudiés au cours du Covid long. Nous avons pu établir une élévation persistante des cytokines pro-inflammatoires, responsables d’une surexpression des co-transporteurs SGLT2 dans la paroi vasculaire, à l’origine d’un recrutement majoré de cellules inflammatoires et de plaquettes au site de la lésion vasculaire (J Thromb Haemost 2023).

Dans un modèle animal (carotide de rats), nous avons également pu démontrer que l’inhibition des SGLT2 diminuait le remodelage vasculaire et la resténose induite par une angioplastie au ballon (Atherosclerosis 2024).

Pendant la période 2020-2024, le groupe d’Olivier Morel a publié 75 publications internationales dont 23 dans des revues de rang A. 

Le groupe de Laurence Jesel a mené des travaux qui ont permis de montrer comment le sur-risque thrombotique, les facteurs de coagulation comme le facteur X pouvait favoriser le stress oxydant et induire la sénescence endothéliale prématurée (Cardiovac Res 2024). Dans un modèle de cellules endothéliales atriales porcines et dans du tissu atrial humain, cette sénescence endothéliale associée à un risque pro-thrombotique, pro-fibrotique favorisant le remodelage atrial implique la voie des SGLT1/2. Cibler cette voie pourrait participer à limiter le remodelage atrial et la survenue de FA. L’effet protecteur atrial des inhibiteurs des SGLT1/2 initialement donnés dans le diabète de type 2 puis l’insuffisance cardiaque s’illustre d’ailleurs par un risque de survenue de FA significativement plus bas dans les groupes de patients traités.

La survenue de FA est étroitement liée à la présence d’une inflammation systémique mais elle est également retrouvée dans le tissu atrial. Elle est associée à une surexpression des SGLT2 et du récepteur aux GLP-1 dans le tissu atrial. Nous avons pu montrer qu’une association d’un inhibiteur des SGLT2 et d’un agoniste du récepteur GLP-1 avait un impact particulièrement bénéfique sur le signal pro-oxydant associé à l’inflammation et l’effet pro-fibrotique permettant de prévenir le remodelage atrial (soumis).

Pendant la période 2020-2024, le groupe de Laurence Jesel a publié 52 publications internationales.

Reconnaissances et distinctions

• 2025, Valérie Schini-Kerth, Co-organisatrice du 6th World Congress on the Pharmacology of Natural Products and Traditional Medicine, Dakar, Sénégal.
• 2025, Valérie Schini-Kerth, co-éditrice du livre Handbook of Experimental Pharmacology: Natural Products as Sources of Novel Drugs, Springer Nature.
• 2025, Valérie Schini-Kerth, Membre de la Société Européenne de Cardiologie (FESC).
• 2024, Valérie Schini-Kerth, lauréate de la Gaddum lecture au congrès de la Société Britannique de Pharmacologie, Harrogate, UK.
• 2024, Valérie Schini-Kerth, Co-investigateur principal du WP4 du programme européen Horizon « CARE-IN-HEALTH ».
• 2024, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée à la réunion de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique, Tours, France.
• 2024, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée et modératrice de session 2024 World Life Science Conference Boao, Chine.
• 2024, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée BIOBEIRUT 11, Beirut, Liban (online).
• 2024, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée et modératrice de session au Training Course on Pharmacology of Natural Products and Translational Medicines, Qingdao, Chine.
• 2024, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée au 2nd International Conference on Natural Products/AYUSH System of Medicine, Chandigarh, Inde (online).
• 2024, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée 14. Kongress für Arterielle Gefäßstaifigkeit, Bâle, Suisse.
• 2024, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée 2nd International Symposium on Chinese Medicine and Natural Products, Macao, Macao SAR.
• 2023, Valérie Schini-Kerth, Membre honoraire international de la Société Chinoise de Pharmacologie, Xian, Chine
• 2023, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée au congrès National Conference on Natural Products / AYUSH System of Medicine (Chandigarh, Inde) (online).
• 2023, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée et modératrice de session au World Congress of Pharmacology, Glasgow, UK.
• 2023, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée au congrès 27th National Pharmacology Congress de la Société de Pharmacologie de la Turquie, Antalya, Turquie (online).
• 2022, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée et modératrice de session à la conférence Redox Biology Congress de la Société of free Radical Research – Europe, Liège, Belgique.
• 2022, Valérie Schini-Kerth, Professeur invitée à l’Université de Buenos Aires, Argentine.
• 2022, Valérie Schini-Kerth, Investigatrice et porteuse du projet ANR SenEmul.
• 2021, Valérie Schini-Kerth, Membre correspondant de l’Académie Nationale de Pharmacie, Paris.
• 2021, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée au 13th National Conference on Traditional Chinese Medicine and Natural Medicine Pharmacology, Xianyang, Chine.
• 2021, Valérie Schini-Kerth, conférencière invitée au 14th International Symposium on Mechanisms of Vasodilatation, Hong Kong, Chine (online).
• 2021, Valérie Schini-Kerth, co-organisatrice du congrès : Natural Products for Healthy Aging : from Molecular Targets to Therapy. Université de Stellenbosch, Afrique du Sud.
• 2019, Valérie Schini-Kerth, co-organisatrice et conférencière invitee du 5th IUPHAR World Conference on the Pharmacology of Natural Products, Hyderabad, Inde.
• 2025, Olivier Morel, conférencier invité à AFRICARDIO 2025 (Abidjan, mai 2025).
• 2025, Olivier Morel, conférencier invite aux Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, janvier 2025).
• 2024, Olivier Morel, invité au 10ème congrès de la société vietnamienne de Cardiologie Interventionnelle (Danang, Vietnam).
• 2024, Olivier Morel, invité au 19ème congrès de la société vietnamienne de Cardiologie Interventionnelle (Hue, Vietnam).
• 2023, Olivier Morel, nommé professeur Honoris causa Université de Médecine de Hanoï, Vietnam.
• 2022, Olivier Morel, invité au 18ème congrès de la société vietnamienne de Cardiologie
• 2021, Olivier Morel, Lauréat de la Fondation cœur et recherche.
• 2021, Olivier Morel, invité au virtual meeting de la société vietnamienne de Cardiologie.
• 2020, Olivier Morel, nommé Editeur en Chef du Journal of Clinical Medicine, section vascular medicine.
• 2018, Olivier Morel, conférencier invité à l’European Society of Cardiology “extracellular vesicles: newly recognized modulators of cardiovascular inflammation and remodelling”.
• 2025, Laurence Jesel, conférencière invitée aux Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, janvier 2025).
• 2024, Laurence Jesel, conférencière invitée International Symposium on Catheter Techniques (ISCAT Paris 2024).
• 2024, Laurence Jesel, conférencière invitée aux Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, janvier 2024).
• 2023, Laurence Jesel, conférencière invitée aux Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, janvier 2023).
• 2022 et 2023, Laurence Jesel, invitation à participer à la rédaction du Précis de Rythmologie et du Précis de Stimulation Cardiaque du Groupe de Rythmologie de la Société Française de Cardiologie.
• 2022, Laurence Jesel, conférencière invitée International Symposium on Catheter Techniques (ISCAT Paris 2022).
• 2022, Laurence Jesel, conférencière invitée au Collège National des Cardiologues Français.
• 2022, Laurence Jesel, invitée au 18eme congrès de la Société Vietnamienne de Cardiologie.
• 2021, Laurence Jesel, conférencière invitée aux Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, janvier 2021).
• 2021, Laurence Jesel, invitée au virtual meeting de la Société Vietnamienne de Cardiologie.
• 2020, Laurence Jesel, conférencière invitée International Symposium on Catheter Techniques (ISCAT Paris 2020).
• 2020, Laurence Jesel, membre du Groupe de Rythmologie à la Société Française de Cardiologie.
• Depuis 2010, Laurence Jesel, Responsable du Centre de compétences des Maladies Rythmiques Héréditaires, Filière Cardiogen.